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El Papa respondió a estos acontecimientos excomulgando a Enrique VIII en julio de 1533. Siguió una considerable agitación religiosa. Urgido por Thomas Cromwell, el parlamento aprobó varias leyes que sellaron la brecha con Roma en la primavera de 1534. La Ley de restricción de apelaciones prohibió las apelaciones de las cortes eclesiásticas al Papa. También previno que la Iglesia decretara cualquier tipo de regulación sin previo consentimiento del Rey. La Ley de designaciones eclesiásticas de 1534, decretó que los clérigos elegidos para obispos debían ser nominados por el soberano. La Ley de Supremacía del mismo año, declaró que "el Rey es la única cabeza suprema en la tierra de la Iglesia de Inglaterra". La Ley de traiciones, también de 1534, convirtió en alta traición, castigada con la muerte, desconocer la autoridad del Rey, entre otros casos. Al Papa se le negaron todas las fuentes de ingresos monetarios como el Denario de San Pedro.
Rechazando las decisiones del Papa, el parlamento validó el matrimonio entre Enrique y Ana Bolena con la Ley de Sucesión de 1534. La hija de Catalina, lady María, fue declarada ilegítima, y los descendientes de Ana pasaron a estar en la línea de sucesión real. Todos los adultos fueron obligados a reconocer las previsiones de esta Acta; quienes la rechazaban eran condenados a prisión de por vida. La publicación de cualquier escrito alegando que el matrimonio de Enrique con Ana era inválido, resultaba en un cargo de alta traición, que podía ser castigado con pena de muerte.
La oposición a las políticas religiosas de Enrique fue rápidamente suprimida. Varios monjes disidentes fueron torturados y ejecutados. Cromwell, por quien fue creado el puesto de vicegerente espiritual fue autorizado a visitar monasterios, supuestamente para asegurarse que seguían las instrucciones reales, pero en la práctica para hacerse de sus riquezas. En 1536, una ley del Parlamento permitió a Enrique confiscar las posesiones de los monasterios deficitarios (aquellos con ingresos anuales de 200 libras o menos).
En 1536, la reina Ana comenzó a perder el favor de Enrique. Después del nacimiento de la princesa Isabel, Ana tuvo dos embarazos que terminaron en aborto o muerte del niño. Mientras tanto, Enrique empezaba a prestar atención a otra doncella de su corte, Jane Seymour. Quizá animado por Thomas Cromwell, Enrique hizo arrestar a Ana, bajo cargos de usar brujería para convertirlo en su esposo, de tener relaciones adúlteras con cinco hombres, de incesto con su hermano Jorge Bolena, vizconde de Rochford, de injuriar al Rey y conspirar para asesinarlo, con el agravante de traición. Los cargos eran enteramente fabricados. La Corte que trató el caso fue presidida por el propio tío de Ana, Thomas Howard, III duque de Norfolk. En mayo de 1536, se condenó a Ana y a su hermano a muerte por la hoguera o por decapitación, lo que el rey eligiera. Los otros cuatro hombres sobre los que se alegó tener relaciones con Ana, fueron condenados a ser colgados, ahogados y descuartizados.
Lord Rochford fue decapitado al término del juicio de forma inmediata; a los otros cuatro implicados les fueron conmutadas sus diversas sentencias de muerte por la de decapitación. Ana también fue decapitada al poco tiempo.
Durante los dos años posteriores a la ascensión de Enrique VIII, el obispo de Winchester, Richard Fox, junto a William Warham, controlaron los asuntos de Estado. De 1511 en adelante, sin embargo, el poder real fue ostentado por Thomas Wolsey. En 1511 Enrique se unió a la Liga católica, formada por dirigentes europeos opuestos al rey Luis XII de Francia. La liga incluía figuras como el Papa Julio II, el Emperador del Sacro Romano Imperio Maximiliano I, y los reyes españoles Isabel de Castilla y Fernando de Aragón, con quien Enrique firmó asimismo el tratado de Westminster. Enrique se unió en persona al ejército; cruzó el Canal de la Manchahacia Francia, donde tomó parte en escaramuzas y batallas. En 1514, Fernando abandonó la alianza, y las otras partes hicieron la paz con Francia. La consecuente irritación con España inició la discusión sobre un divorcio con la reina Catalina. Sin embargo, con la ascensión en 1515 del rey Francisco I al trono de Francia, Inglaterra y Francia aumentaron su antagonismo, y Enrique se reconcilió con los reyes de España.
En 1516 la reina Catalina dio a luz a una niña, María, renovando las esperanzas de Enrique de lograr un heredero varón, a pesar de los previos embarazos fallidos de su esposa. Fernando II murió en 1516, para ser sucedido por su nieto Carlos, sobrino de la reina Catalina. Para octubre de 1518, Thomas Wolsey había diseñado el Tratado de Londres con el papado, con la idea de conseguir un triunfo para la diplomacia inglesa, ubicando al reino en el centro de una nueva alianza europea con el ostensible objeto de repeler las invasiones moriscas a España, tal como había solicitado el Papa.
En 1519 también murió Maximiliano, y Thomas Wolsey, que a la sazón era Cardenal de la iglesia católica, propuso secretamente a Enrique como candidato para el puesto[4] a pesar de que públicamente parecía apoyar al rey francés, Francisco I. Finalmente, los príncipes electores eligieron a Carlos I de España. La rivalidad subsecuente entre Francia y España, permitió a Enrique actuar como mediador. Así empezó a manejar el equilibrio del poder europeo. Tanto Francisco I como Carlos I intentaron gozar del favor de Enrique VIII, Francisco en forma espectacular y deslumbrante, con el encuentro en el Campo del Paño de oro, y Carlos I con toda solemnidad en los encuentros de Kent. Después de 1521, sin embargo, la influencia inglesa sobre Europa comenzó a menguar. Enrique entró en una alianza con Carlos I a través del tratado de Brujas, y Francisco I de Francia fue derrotado por el ejército imperial de Carlos I en la Batalla de Pavía, en febrero de 1525. La confianza del emperador en Enrique disminuyó al mismo ritmo que el poder inglés sobre el continente. Enrique VIII se mostró reacio en ayudarlo a conquistar la Flor de Lis, a pesar de las garantías de Carlos I. Esto terminó con el Tratado de Westminster, en 1527.
El interés de Enrique en los asuntos europeos se extendió hasta el ataque contra la revolución alemana de Lutero. En 1521 le dedicó su "Defensa de los siete sacramentos", que le valió el título de "Defensor de la Fe". Con base en esto, se lo reconoció con el título de inclitissimus. Este honor lo mantuvo aún después de romper con Roma, y es todavía usado por la monarquía británica.