En sus últimos años, Enrique engordó notablemente, con una medida de cintura de 137 centímetros.

La conocida hipótesis sobre que sufría de sífilis fue difundida por primera vez unos cien años después de su muerte. Argumentos más recientes sobre esta posibilidad provienen de un mayor conocimiento de la enfermedad, que permiten suponer que Eduardo VI, María I de Inglaterra, e Isabel I mostraron todos síntomas característicos de sífilis congénita. La obesidad de Enrique data de un accidente de justa en 1536, donde sufrió una herida en el muslo que no sólo le impidió realizar actividad física, sino que gradualmente derivó en una úlcera que indirectamente pudo haberlo llevado a la muerte.

 Palacio de Whitehall

Enrique VIII falleció el 28 de enero de 1547 en el palacio de Whitehall. Murió el día en que su padre hubiera cumplido 90 años. Fue sepultado en la Capilla de San Jorge, en el castillo de Windsor, al lado de su tercera esposa, Jane Seymour. Casi cien años después Carlos I de Inglaterra sería sepultado en el mismo lugar. En el transcurso de la década posterior a su muerte, sus tres hijos se sentaron sucesivamente en el trono de Inglaterra.

En virtud de la Ley de Sucesión de 1544, la corona fue heredada por el único hijo varón, Eduardo, que se convirtió en Eduardo VI, como primer monarca protestante de Inglaterra. Con sólo nueve años de edad, no podía ejercer por sí el poder, que recayó en un consejo de regencia formado por dieciséis miembros elegidos según el testamento de Enrique VIII. El consejo eligió a Edward Seymour, Duque de Somerset y hermano mayor de Jane, como lord protector del reino. En la eventualidad de que Eduardo no tuviera hijos, sería sucedido por la hija de Catalina de Aragón y Enrique VIII, María. Si ésta a su vez no tenía descendencia, la corona real la heredaría la hija de Ana Bolena, Isabel. Finalmente, si Isabel moría sin descendencia, sería sucedida por los descendientes de María Estuardo, prima del rey Enrique VIII.

El único hijo superviviente de Enrique, el príncipe Eduardo, Duque de Cornwall, no era un niño sano. Por tal motivo, Enrique decidió casarse una vez más para asegurarse un heredero varón. Thomas Cromwell sugirió a Ana de Cleves, hermana del protestante Duque de Cleves, que sería un importante aliado en el caso de que Roma atacara a Inglaterra.
Hans Holbein el Joven fue enviado a Cleves para pintar un retrato de Ana para el Rey. Después de observar el favorecedor retrato, y urgido por las cumplidas descripciones de Ana dadas por sus cortesanos, Enrique decidió desposarse con ella. Al arribo de Ana a Inglaterra, se dice que Enrique no la encontró nada atractiva, llamándola en privado "La yegua de Flandes". Había sido retratada sin ningún signo de su cara picada de viruela. No obstante ello, Enrique la desposó el 6 de enero de 1540.
Poco después, sin embargo, Enrique deseó terminar el matrimonio, no sólo por sus sentimientos personales, sino por consideraciones políticas. El Duque de Cleves se hallaba envuelto en una disputa con Carlos V, Emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, con quien Enrique no quería tener disputas. La reina Ana fue lo suficientemente inteligente para no impedir la búsqueda por parte de Enrique de una anulación. Testificó que el casamiento nunca había sido consumado, diciendo que Enrique había ingresado cada noche en su habitación para meramente besar a su nueva esposa en la frente antes de dormir. El casamiento fue consecuentemente anulado con la base de que Ana había realizado previamente contratos nupciales con otros nobles europeos.
Ana recibió el título de "Hermana del rey", y se le otorgó el castillo de Haver, la ex residencia de la familia de Ana Bolena. Cromwell, mientras tanto, en razón de haber impulsado el fallido matrimonio, perdió el favor real, cayó en desgracia y fue decapitado. El oficio de Vicegerente espiritual, creado para él, no fue cubierto, y permanece vacante hasta hoy.
El 28 de julio de 1540, el mismo día en que Cromwell fue ejecutado, Enrique se casó con la joven Catalina Howard, prima de Ana Bolena. Poco después del casamiento, sin embargo, la reina Catalina tuvo un romance con el cortesano Thomas Culpeper. También había empleado a Francis Derham como secretario, con quien había estado informalmente relacionada antes del casamiento real. Thomas Cranmer, enemigo de la poderosa (y católica) familia Howard, obtuvo evidencias de las actividades de la reina, e informó a Enrique de ello. Aunque en principio el rey no creyó tales denuncias, autorizó a Cranmer a efectuar una investigación, de la que resultó la confirmación de las acusaciones. Al ser interrogada, Catalina podría haber admitido un compromiso previo con Derham, lo que por sí mismo podía convertir en inválido al subsecuente matrimonio con Enrique pero, en lugar de esto, sostuvo que Derham la había obligado a establecer una relación adúltera. Derham, a su vez, expuso la relación entre la Reina y Thomas Culpeper.
En diciembre de 1541, Culpeper y Derham fueron ejecutados. Catalina no fue condenada en juicio, sino por un decreto de deshonra aprobado por el Parlamento. El decreto detallaba la evidencia contra la reina, con una cláusula especial que permitía la aprobación real a través de comisionados, para evitar que el Rey volviera a escuchar el relato de los crímenes. Nunca se había utilizado este método de aprobación real, pero se usó en reinados posteriores, para reemplazar la presencia real en el parlamento.
El casamiento de Catalina fue anulado poco antes de su ejecución. Igual que en el caso de Ana Bolena, Catalina no podría ser culpada técnicamente de adulterio, ya que el matrimonio resultó oficialmente nulo desde el origen. Nuevamente esta cuestión fue ignorada, y Catalina fue ejecutada el 13 de febrero de 1542.
Enrique se casó en 1543 con su última esposa, la rica viuda Catalina Parr. La nueva reina discutió con Enrique sobre religión, ya que era calvinista mientras que el rey permanecía como anglicano. Esta conducta podría haberle resultado peligrosa, si no hubiera sido por sus muestras de sumisión. Ayudó a reconciliar a Enrique con sus dos primeras hijas, Lady Mary y Lady Isabel. En 1544, un decreto parlamentario puso a ambas en la línea de sucesión detrás del príncipe Eduardo, Duque de Cornualles, a pesar de que todavía eran consideradas ilegítimas. El mismo decreto permitía a Enrique determinar la siguiente sucesión al trono a su arbitrio.